GPCR là một protein xuyên màng trong đó bảy vực của nó nằm xuyên qua lớp màng sinh chất, chúng là các chuỗi xoắn xuyên màng. Phần nằm bên ngoài tế bào của thụ thể có thể được glycosylat hóa. Các vòng nằm ở bên ngoài tế bào của GCPR cũng bao hàm các cysteine hình thành nên các liên kết disulfide để ổn định cấu trúc của thụ thể. Một vài protein xoắn xuyên màng (channelrhodopsin) giống như GPCR có thể bao hàm các kênh ion nằm trong protein đó.

Các mô hình cấu trúc ban đầu về các GPCR được xây dựng phỏng theo các nghiên cứu về bacteriorhodopsin, theo đó một cấu trúc đã được xác minh dựa trên sự nhiễu xạ điện tử (PDB: 2BRD​, 1AT9)[15][16] và phương pháp tinh thể học tia X (1AP9).[17] Vào năm 2000, cấu trúc tinh thể đầu tiên của GPCR của động vật có vú (rhodopsin của bò (1F88) đã được tìm ra.[18] Trong khi cấu trúc đặc trưng - tức bảy chuỗi xoắn xuyên màng - được bảo tồn cao, hướng xoắn tương đối của các chuỗi xoắn này khác nhiều so với bacteriorhodopsin. Năm 2007, cấu trúc đầu tiên của GPCR người (2R4R, 2R4S) đã được tìm ra.[19] Sự kiện này được nối tiếp bởi một cấu trúc độ phân giải cao hơn của cùng một thụ thể (2RH1).[20][21] Cấu trúc của thụ thể GPCR β2-adrenergic này rất giống với cấu trúc của rhodopsin bò xét về hướng xoắn của bảy chuỗi xoắn xuyên màng, tuy nhiên cấu hình của vòng nằm ngoài tế bào thứ hai thì khác nhau hoàn toàn. Vì vòng này cấu thành một cái nắp che phủ vị trí bám của phối thể, sự khác nhau ở vòng này cho thấy những khó khăn trong việc xây dựng mô hình tương đồng của toàn bộ hệ GPCR nếu chỉ dựa vào mỗi cấu trúc của rhodopsin.